Esplorazione dei pro e dei contro nei requisiti PUPSIT dell'allegato 1

Sep 22, 2023

Di Maik W. Jornitz, consulente principale, BioProcess Resources LLC

La filtrazione di grado sterilizzante è stata utilizzata per decenni con affidabilità e garanzia ed è diventata il metodo di sterilizzazione più diffuso con i prodotti biologici. L'affidabilità di questa fase di lavorazione asettica è aumentata con miglioramenti della stabilità del filtro e della membrana, test avanzati di integrità dei filtri e attività essenziali di convalida del processo, che valutano le prestazioni di un particolare filtro di grado sterilizzante in condizioni di processo utilizzando il fluido reale.1, 2, 3 La validazione del processo non si limita solo alle prestazioni di ritenzione del filtro, ma anche alla stabilità durante la sterilizzazione a vapore e/o gamma, alle pulsazioni di pressione, all'imballaggio, al trasporto, ecc.

Tuttavia, per confermare regolarmente che il filtro di grado sterilizzante sia impeccabile, test di integrità non distruttivi come il punto di bolla, il flusso diffusivo o il decadimento della pressione sono stati utilizzati con successo sin dalle prime richieste normative a metà degli anni '70. Il test di integrità obbligatorio viene generalmente eseguito dopo l'uso.4

Tuttavia, il test di integrità pre-uso e post-sterilizzazione (PUPSIT) dei filtri finali di grado sterilizzante è stato argomento di discussione negli ultimi anni. Fa parte delle linee guida dell'Allegato 1 dell'UE, Produzione di medicinali sterili, sin dall'inizio, ma l'applicazione sporadica è iniziata solo intorno al 2007 e si è consolidata con la versione più recente dell'Allegato 1.5. La necessità di questo test è discutibile perché la sua implementazione e il conseguente aumento della complessità di progettazione e gestione del processo causano preoccupazioni.6, 7

Questo articolo esamina i potenziali vantaggi e svantaggi di PUPSIT, nonché la raccomandazione di utilizzare la valutazione del rischio invece dell'applicazione generica del test.

Il test di integrità dei filtri di grado sterilizzante deve essere eseguito e viene eseguito più comunemente dopo il processo di filtrazione o dopo l'uso. Alcuni utenti di filtri ne verificano l'integrità prima del processo di filtrazione e prima che il filtro venga sterilizzato. Eccezionalmente rari sono i test di integrità pre-uso/post-sterilizzazione, poiché tali test richiederebbero la manipolazione del lato filtrato sterile a valle e pertanto possono essere considerati precari in quanto sono accompagnati da una maggiore complessità del processo e da maggiori rischi. Di conseguenza, la maggior parte delle autorità di regolamentazione impongono test post-utilizzo sull'integrità di un filtro di grado sterilizzante. I test pre-utilizzo, senza specificare se pre o post-sterilizzazione, sono elencati come una proposta e non sono nemmeno menzionati in alcune linee guida, poiché la complessità è compresa da queste organizzazioni.

Tuttavia, le autorità di regolamentazione europee hanno iniziato a imporre test pre-utilizzo, PUPSIT, nel 2007 a causa di un discutibile documento di domande e risposte8 che afferma speculativamente: “Il processo di sterilizzazione del filtro può essere fisicamente stressante per il filtro. Ad esempio, le alte temperature durante il processo possono causare la distorsione del filtro, portando potenzialmente a percorsi di fluido che consentono il passaggio di particelle di dimensioni superiori a 0,2 µm. Le prestazioni di un filtro possono migliorare con l’uso, poiché le particelle iniziano a bloccare i singoli percorsi e a rimuovere percorsi più ampi che le particelle più piccole potrebbero percorrere con successo. Per questi motivi, i filtri dovrebbero essere testati sia prima dell’uso ma dopo la sterilizzazione e ancora dopo l’uso.”

Analizzando l'affermazione speculativa, la comunità di esperti di filtrazione ha presentato le proprie opinioni,9, 10, 11 e numerose pubblicazioni, presentazioni e documenti di sintesi4, 6, 7 hanno sottolineato l'aumento dei rischi durante l'utilizzo dei test pre-uso/post-sterilizzazione.

Inoltre, gli studi di mascheramento condotti dalla task force congiunta Parenteral Drug Association (PDA) e BioPhorum hanno dimostrato che un minuscolo difetto del filtro, bloccato da fluidi altamente contaminanti, si è verificato in casi estremi e rari.12 La probabilità di un tale evento è estremamente bassa e, se adeguatamente valutato il rischio, non significativo. Un gruppo di lavoro di data mining della stessa collaborazione ha mostrato risultati equivalenti.13

Le autorità di regolamentazione, come l’industria in generale, si concentrano sulla sicurezza dei pazienti. Deve essere l'obiettivo massimo e deve essere il preambolo dell'autorità di regolamentazione dell'UE per far rispettare PUPSIT. Detto questo, devono esserci dei vantaggi nell’applicare tali test, che sono elencati e discussi in questa sezione.