Un canale TRPV3 pentamericano con un poro dilatato

Oct 11, 2023

Natura (2023) Cita questo articolo

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I canali del recettore potenziale transitorio (TRP) sono una grande superfamiglia di canali ionici eucariotici che controllano diverse funzioni fisiologiche e quindi sono bersagli farmacologici attraenti1,2,3,4,5. Sono state determinate più di 210 strutture provenienti da più di 20 diversi canali TRP e tutte sono tetrameri4. Nonostante questa ricchezza di strutture, molti aspetti riguardanti i canali TRPV rimangono poco compresi, compreso il fenomeno della dilatazione dei pori, per cui un'attivazione prolungata porta ad un aumento della conduttanza, permeabilità ai grandi ioni e perdita di rettifica6,7. Qui, abbiamo utilizzato la microscopia a forza atomica ad alta velocità (HS-AFM) per analizzare il TRPV3 incorporato nella membrana a livello di singola molecola e scoperto uno stato pentamerica. L'imaging dinamico HS-AFM ha rivelato la transitorietà e la reversibilità del pentamero in equilibrio dinamico con il tetramero canonico attraverso lo scambio diffusivo di protomeri di membrana. La popolazione di pentameri è aumentata con l'aggiunta di anidride difenilboronica (DPBA), un agonista che ha dimostrato di indurre la dilatazione dei pori TRPV3. Sulla base di questi risultati, abbiamo progettato una pipeline di produzione di proteine ​​e di analisi dei dati che ha prodotto una struttura al microscopio elettronico criogenico del pentamero TRPV3, mostrando un poro dilatato rispetto al tetramero. La cinetica lenta per entrare e uscire dallo stato pentamerica, l'aumento della formazione di pentameri dopo l'aggiunta di DPBA e il poro allargato indicano che il pentamero rappresenta il correlato strutturale della dilatazione dei pori. Mostriamo quindi lo scambio diffusivo di protomeri di membrana come un ulteriore meccanismo per i cambiamenti strutturali e la variabilità conformazionale. Nel complesso, forniamo prove strutturali per un assemblaggio di canali TRP pentamericani non canonici, ponendo le basi per nuove direzioni nella ricerca sui canali TRP.

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Tutti i dati e i materiali per trarre le conclusioni in questo documento sono presentati nel testo principale, nelle figure, nei dati estesi e nei video supplementari. Le mappe crio-EM del tetramero e del pentamero TRPV3 sono state depositate nella banca dati di microscopia elettronica con i codici di accesso EMD-40181 e EMD-40183, rispettivamente, e i loro modelli strutturali sono stati depositati nel PDB con i codici di accesso 8GKA e 8GKG, rispettivamente (Tabella dati estesa 1). Ulteriori dati possono essere ricevuti dall'autore corrispondente su richiesta ragionevole.

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